Wat weet ons van die eerste Russiese dwelm vir koronavirus

2024 Outeur: Malcolm Clapton | [email protected]. Laas verander: 2023-12-17 03:44

Avivavir-tablette word beplan om in Junie by hospitale afgelewer te word.

Die eerste Russiese middel vir koronavirussiekte, Avifavir, het goedkeuring van die Ministerie van Gesondheid ontvang. Die ontwikkelaar van die middel beloof dat hy die eerste groepe van sy middel op 11 Junie na hospitale sal stuur. Ons vind uit waar hierdie geel pille vandaan kom, op watter beginsel die middel werk, deur watter kliniese proewe dit reeds gegaan het, en of daar met sekerheid gesê kan word dat ons 'n kuur vir COVID-19 het.

Waar het dit vandaan gekom

Avifavir is 'n handelsnaam vir 'n Russiese middel wat ontwikkel is deur die Russiese Direkte Beleggingsfonds (RDIF) en die ChemRar-groep van maatskappye. Die aktiewe bestanddeel van die dwelm is egter nie in Rusland uitgevind nie.

Sy internasionale nie-eiendomsnaam is favipiravir. Dit is ontwikkel deur werknemers van die Japannese maatskappy Toyama Chemical, 'n filiaal van die FUJIFILM Pharmaceuticals-korporasie.

Volgens sy chemiese struktuur is favipiravir 'n afgeleide van 6-fluoro-3-okso-3, 4-dihidropirasien-2-karboksielsuur, of pirasienkarboksamied. Tydens 'n sifting van 'n chemiese biblioteek het Toyama-werknemers ontdek dat hierdie stof moontlik aktiwiteit teen die griepvirus het: sodra dit in selle beland wat met die virus besmet is, verander favipiravir in 'n geaktiveerde vorm wat die aktiwiteit van 'n belangrike virale ensiem, RNA- afhanklike RNA-polimerase.

As RNA-polimerase afgeskakel word, verloor griepvirusse hul vermoë om hul genetiese materiaal, RNA, in besmette selle te druk. Gevolglik stop die produksie van die virus wat reeds die selle binnegedring het. Dit is die uniekheid van die middel – gewoonlik kan antivirale middels net verhoed dat virusse selle binnedring.

RNA-afhanklike RNA-polimerase kom nie net in griepvirusse voor nie, maar ook in alle RNA-virusse. Boonop is die katalitiese domein van RNA-polimerase - dit is die naam van die deel van die molekule, waardeur die ensiem in beginsel kan werk - op dieselfde manier in alle RNA-virusse gestruktureer. En aangesien favipiravir presies aan die katalitiese domein van RNA-polimerase bind, het die Japannese rede gehad om hierdie stof as 'n breëspektrum antivirale middel te beskou.

Toyama-werknemers het favipiravir onder die Avigan-handelsnaam geregistreer en begin om die belowende middel se aktiwiteit op RNA-virusse te ondersoek wat wissel van griep A- en B-virusse tot Ebola. Die resultate was gemeng. Byvoorbeeld, in die geval van die Ebola-virus het dit geblyk dat die middel in ape gewerk het, maar wanneer dit by mense toegedien word, was die resultaat nie baie indrukwekkend nie. Aan die een kant was die sterftesyfer in 73 pasiënte van Guinee wat favipiravir ontvang het laer as by pasiënte wat op ander maniere verhoor is. Aan die ander kant was die verskil nie so groot nie - 42,5 persent teenoor 57,8 persent - so dit kan nie gewaarborg word dat dit nie net 'n ewekansige telling artefak is nie, aangesien die steekproef van pasiënte baie klein was. Die Guinese regering het egter hierdie middel goedgekeur as die standaardbehandeling vir die Ebola-virus.

In die tuisland van die dwelm, in Japan, het Avigan eers in 2014 daarin geslaag - en slegs teen nuwe stamme van die griepvirus. Avigan is nie teen seisoenale griep gebruik nie.

Boonop is die middel nie net teen die "nuwe" griep goedgekeur nie, maar uitsluitlik vir situasies waar bestaande antivirale middels ondoeltreffend was - dit wil sê as 'n laaste uitweg. Vir ses jaar vanaf die oomblik van goedkeuring het so 'n situasie nog nie een keer ontstaan nie, sodat die dwelm in die konteks van 'n werklike griepepidemie nooit gebruik is nie.

'n Oorsig van 29 kliniese proewe (4 299 deelnemers), waarvan ses fase 2 en 3 proewe was (wat reeds die doeltreffendheid van die geneesmiddel evalueer), het bevind dat favipiravir "'n gunstige veiligheidsprofiel demonstreer," met 0,4 persent van ernstige newe-effekte. Nietemin bestaan daar steeds probleme met die veiligheid van die dwelm.

Japannese navorsers wat die vooruitsigte van die gebruik van die middel vir ernstige griep bestudeer het, het beklemtoon dat Avigan teenaangedui is by swanger vroue: die middel het teratogene en embriotoksiese effekte op diere gehad. Ander moontlike probleme sluit in verminderde eetlus, naarheid, braking, 'n toename in die konsentrasie van uriensuur in die bloed (hiperurikemie), en lewerskade.

Favipiravir en COVID-19

In Maart 2020 het Zhang Xinmin, direkteur van die Nasionale Sentrum vir Biotegnologie-ontwikkeling, wat deel is van die Chinese Ministerie van Gesondheid, gesê favipiravir "het goeie kliniese doeltreffendheid teen die nuwe koronavirussiekte (COVID-19) getoon." Volgens ten minste een oop, nie-gerandomiseerde studie het 35 Chinese pasiënte met koronavirussiekte wat favipiravir ontvang het (die studie het nie gesê watter middel ter sprake is nie - die oorspronklike Avigan of 'n Chinese middel met dieselfde aktiewe bestanddeel) vinniger herstel en gely minder van komplikasies as 45 pasiënte wat met ander middels (lopinavir en ritonavir) behandel is.

Die doeltreffendheid van die middel teen COVID-19 word tans in kliniese proewe in Japan geëvalueer. Op 9 April het FUJIFILM die begin van die tweede fase van Avigan-kliniese proewe aangekondig, wat in die Verenigde State sal plaasvind, wat 50 pasiënte met koronavirussiekte sal betrek. Volgens sommige buitelandse data is favipiravir in April-Mei in nog 16 kliniese proewe getoets, maar daar is nie 'n enkele voltooide kliniese proef wat sou wys dat favipiravir of Avigan effektief teen koronavirussiekte is nie.

Russiese dwelm

Enige medisyne bestaan uit 'n aktiewe stof en 'n vuller (voltooide doseervorm). Die Russiese antivirale middel bevat dieselfde aktiewe bestanddeel as die Japannese middel – dit wil sê 200 milligram favipiravir per tablet. Soos in 'n gesprek met "N + 1" uitgewys deur die verteenwoordiger van die Russiese Direkte Beleggingsfonds Arseniy Palagin, is die vulsel van die Russiese dwelm sy eie. Die instruksies sê dat die hulpstowwe mikrokristallyne sellulose, croscarmellose-natrium, kolloïdale silikondioksied, magnesiumstearaat en povidoon K-30 insluit. Die patentbeskermingstydperk vir die oorspronklike Japannese Avigan het in 2019 verstryk, dus kan die middel as 'n wettig vervaardigde generiese middel beskou word.

Russiese kliniese proewe van Avifavir is ook nog nie klaar nie. Voltooi slegs die eerste en tweede fases van 'n multisentrum gerandomiseerde studie, bevestig die gespreksgenoot "N + 1" van die RDIF. Die eerste stadium het 60 mense betrek - 20 van hulle is ingesluit in die kontrolegroep, wat met standaardmetodes behandel is. Data oor die ouderdomsamestelling en erns van die toestand van die proefpersone is nie bekend gemaak nie.

Hier is wat die ontwikkelaars self oor die resultate van hierdie toetse rapporteer:

• nuwe newe-effekte bykomend tot dié wat die Japannese baie jare gelede aangeteken het, het hulle nie onthul nie;
• na vier dae van behandeling het 65 persent van die mense in die eksperimentele groep negatief getoets vir koronavirus (in die kontrolegroep was sulke gevalle ongeveer 30 persent);
• na drie dae het 68 persent van die mense van die eksperimentele groep teruggekeer na normale temperatuur (in die kontrole het dit op die sesde dag gebeur).

Die Ministerie van Gesondheid het die aanvang van die derde fase van die Avifavir-proewe op 1 Mei 2020 goedgekeur. In hierdie stadium, volgens die data op die webwerf van die Staatsregister van Medisyne, sal altesaam 390 mense moet deelneem. Dieselfde data toon dat favipiravir deur nog twee Russiese maatskappye getoets word: Drugs Technology (deel van die R-Pharm-groep) en Promomed. Albei maatskappye het aan die einde van Mei begin toets.

Alhoewel die proewe nie voltooi is nie en slegs gedeeltelike data oor die doeltreffendheid bekend is, het die Ministerie van Gesondheid die registrasie van die middel voor skedule toegelaat - volgens die versnelde prosedure wat ingevolge die RF-regeringsbesluit van 3 April 2020 No. 441 aangeneem is. Hierdie dekreet bepaal dat "'n vermindering in die aantal eksamens" toelaatbaar is "in die toestande van die bedreiging van die opkoms en uitskakeling van 'n noodgeval".

Die vervaardiger belowe dus reeds om die eerste groepe tablette teen die einde van volgende week na hospitale te bring.

Die instruksies vir die middel sê dat dit "opgestel is op grond van 'n beperkte hoeveelheid kliniese data oor die gebruik van die middel en sal aangevul word soos nuwe data beskikbaar word." Kontraindikasies is egter reeds geïdentifiseer. Soos in die geval van die Japannese Avigan, is dit beplanning van swangerskap, swangerskap en die tydperk van borsvoeding - die generiese is ook potensieel teratogeen. Pasiënte met jig en hiperurikemie moet die medikasie met omsigtigheid gebruik. Daarbenewens is die lys van kontraindikasies vir die Russiese generiese middel aangevul deur hipersensitiwiteit vir die aktiewe stof, ouderdom tot 18 jaar, ernstige lewer- en nierversaking.

Die middel sal nie by apteke afgelewer word nie: volgens die instruksies kan die middel slegs in hospitale gebruik word.

Wat is die bottom line

Avifavir is 'n generiese middel van Favipiravir, wat 'n duidelike werkingsmeganisme het en kliniese toetse in Rusland en in die buiteland ondergaan.

Die resultate van intermediêre kliniese proewe toon dat die middel belowend is: dit was moontlik om die terapeutiese effek te bepaal, te oordeel aan die verklarings van die ontwikkelaars, op daardie klein monsters wat hulle daarin geslaag het om dit te toets. Maar totdat kliniese proewe voltooi is en die resultate daarvan in eweknie-geëvalueerde internasionale joernale gepubliseer word, kan ons nie heeltemal seker wees dat Avifavir werklik help teen koronavirussiekte nie. Die persdiens van ChemRar, die ontwikkelaar van die dwelm, het nie N + 1 se vrae beantwoord ten tyde van die publikasie van hierdie teks nie.

Nou het ons nie middels wat doelgerig en doeltreffend teen die SAID - CoV - 2-virus sal optree nie. Alle aansoekers vir hierdie titel is nou stowwe wat bekend was voor die opkoms van die nuwe koronavirus, wat in kliniese proewe (wat pas begin het) konsekwent 'n soort positiewe effek getoon het met 'n aantal beperkings. Daar is nou twee van hulle.

Die eerste is Remdesivir, wat in Mei op die voorblaaie verskyn het, 'n middel wat selfs voor die COVID-19-epidemie bedoel was om 'n ander koronavirusinfeksie, Midde-Ooste Respiratoriese Sindroom (MERS), te behandel. Die Amerikaanse reguleerder het die kliniese gebruik van Remdesivir goedgekeur sonder om te wag vir die formele einde van dwelmproewe - die teenwoordigheid van 'n stabiele effek in voorlopige navorsingsdata het mediese amptenare oortuig. Hierdie situasie is vergelyk met vroeë registrasie van AZT, die eerste MIV-middel.

Terselfdertyd het Remdesivir nog nooit die status van 'n "silwer koeël" geëis nie: toetse toon dat mense met ernstige simptome - wat kunsmatige ventilasie van die longe nodig het, dit nie kan help nie, en vir diegene met ligter simptome verminder dit die tyd van siekte met vier dae. Baie ander effekte - byvoorbeeld die vermindering in mortaliteit van die siekte in vergelyking met ander middels - is nie met statistiese betekenisvolheid in hierdie proewe getoon nie. Die steekproef van Remdesivir-proewe, wat aan die einde van Mei deur die New England Journal of Medicine gerapporteer is, was 1 059 mense.

Elena Verbitskaya Hoof van die Departement Biomediese Statistiek van St Petersburg Staat Mediese Universiteit vernoem na Akademikus I. P. Pavlov.

60 vakke - is dit baie of min?

Die aantal vakke wat nodig is om die doeltreffendheid van die geneesmiddel te toets, word bereken met behulp van spesiale formules wat baie veranderlikes in ag neem: byvoorbeeld die kenmerke van die aanwysers wat veronderstel is om in ag geneem te word, hul verspreiding, die vlak van afwyking van die aanwysers van die kontrolegroep, wat as klinies betekenisvol beskou sal word.

Aanwysers word toegeken wat tydens die toetse in ag geneem sal word. Die belangrikste een is, as 'n reël, mortaliteit. In die geval van respiratoriese infeksies word integrale aanwysers gebruik wat byvoorbeeld die aantal dae met koors, die tyd in intensiewe sorg of die intensiewesorgeenheid, op meganiese ventilasie en hoes in ag neem. Almal word volgens 'n sekere formule in punte omgeskakel, en dan word die punte van die eksperimentele groep met die punte van die kontrolegroep vergelyk.

Vir sommige navorsing sal 20 vakke genoeg wees. Vir sommige is 2 000 nie genoeg nie.

Kleingroep loodsproewe kan voor kliniese proewe uitgevoer word. Dit is nie ongewoon vir 'n situasie wanneer 'n effek wat op 'n groep van 'n paar dosyn mense gevind word, daarna in groot groepe "erodeer".

Favipiravir, soos Remdesivir, is nie oorspronklik ontwikkel as 'n middel spesifiek teen die nuwe koronavirus nie. Die middel baie jare gelede – soveel so dat die patent daarvoor reeds verval het – is aangepas vir die behandeling van griep (streng nuwe virusse, nie seisoenale siektes nie) en teen Ebola- en Zika-virusse getoets.

Ja, dit lyk asof Russiese navorsers daarin geslaag het om die effek van die gebruik daarvan in die behandeling van COVID-19 te vang - maar tot dusver op 'n klein steekproef van 60 mense is daar geen gedetailleerde inligting oor die metodes van seleksie en samestelling daarvan nie.

So ons het blykbaar pille. En om seker te maak dat dit werklik’n medisyne is, sal jy nog’n bietjie moet wag.

Coronavirus. Aantal besmette:

243 093 598

in die wêreld

8 131 164

in Rusland Kyk kaart